PARIS抗病毒免疫系统机制的发现揭示了病毒tRNA的新功能

噬菌体是一种感染细菌细胞的病毒，是细菌的天敌。当噬菌体感染细胞时，它会裂解，并释放出数十甚至数百个新的病毒颗粒(噬菌体子代)。细菌和噬菌体之间持续不断的军备竞赛导致噬菌体中出现了各种细菌先天和适应性免疫系统以及抗免疫系统。

同时，噬菌体有时也会站在宿主一边，编码免疫系统，帮助它们与其他噬菌体竞争。其中一种免疫系统就是 PARIS(噬菌体抗限制诱导系统)。

PARIS 包括两个组件——AriA 传感器和 AriB 毒素/效应物。该系统由 Ocr(克服经典限制)蛋白激活，该蛋白模拟 DNA 的结构，并通过与 DNA 识别免疫蛋白结合，帮助 T7 噬菌体避免限制修饰系统和 BREX 防御系统(细菌噬菌体排斥)的作用。

来自斯科尔科沃科技学院、美国和法国的科学家团队弄清了 PARIS 系统的机制，并在《自然》杂志的一篇新文章中发表了研究成果。

“从我们的角度来看，PARIS 系统很特别，因为它直接展示了细菌和噬菌体的共同进化。它是抗免疫蛋白和细菌免疫之间的纽带。细菌有 150 多种免疫系统，这意味着噬菌体也需要适应它们并编码各种抗免疫蛋白。PARIS 是细菌的一种对抗措施，使它们能够保护自己免受已经进化为抑制其他免疫系统的噬菌体的侵害。

“此外，PARIS 可以通过细胞中病毒蛋白而非病毒 DNA 的存在来识别病毒感染，这类似于真核免疫的抗原/抗体原理特征。近年来，人们发现了许多类似的系统(~AVAST、CapRel、Thoeris 等)。同时，当病毒蛋白出现在细胞中时，通常表明感染已经发展到一定程度，而针对噬菌体 DNA 降解的特定系统已无法完成任务。

“在这些情况下，一种有效的防御策略是程序性细胞死亡，它可以在群体层面阻止病毒感染的发展。我们成功破译了 PARIS 系统这种‘程序’的机制，”该研究的通讯作者、Skoltech 生物中心助理教授兼宏基因组分析实验室负责人 Artem Isaev 评论道。

研究人员发现，AriA 和 AriB 组装成超分子免疫复合物，并利用低温电子显微镜确定了其结构。AriA 传感器组装成螺旋桨状框架，可协调三个 AriB 亚基并使毒素保持非活性。

当细胞中出现触发物(即激活蛋白，如 Ocr)时，AriA 传感器会直接与其结合，从而释放毒素效应物 AriB 的活性二聚体。作者表明，AriB 是一种 RNase，可裂解细胞中的赖氨酸 tRNA，从而导致翻译抑制和细胞死亡。

“PARIS 案例中的‘军备竞赛’是最纯粹的形式：细菌的免疫系统导致病毒中出现抗免疫蛋白。对此，细菌中出现了 PARIS 系统。一些噬菌体甚至走得更远：噬菌体 T5 已经学会了抑制 PARIS 防御系统。

“就像侦探故事里一样，结果突然发现莫斯科的 T5 噬菌体和巴黎的 T5 噬菌体略有不同：莫斯科噬菌体丢失了基因组的一个片段和几个 tRNA 基因，这使其对 PARIS 的保护很敏感。

“我们证明了，噬菌体需要病毒赖氨酸 tRNA 才能成功感染 PARIS 细胞，因为它不会被 AriB 蛋白切割，因此 T5 噬菌体可以保护细胞免受 PARIS 系统的毒性作用，只是为了产生自己的后代，”这项研究的第一批合著者之一、Skoltech 生命科学项目博士生 Svetlana Belukhina 补充道。

“如此持续的进化斗争，新的保护和反保护方式的出现，免疫和抑制，仍然允许微生物种群、细菌和噬菌体共存并继续共同进化。这是进化无法停止的一个很​​好的例子。此外，我们的工作为一个长期存在的谜题提供了新的答案：病毒为什么在原则上编码自己的 tRNA?

“事实证明，在某些情况下，tRNA 分子可以帮助病毒对抗细菌免疫系统。据推测，tRNA 可能在某些感染人类的​​病毒中发挥类似的作用，”该研究的共同作者、Skoltech 生命科学项目博士生 Mikhail Skutel 补充道。

作者强调，他们的工作得益于开放的数据交换和多个实验室的平等贡献。

“如果没有合作和多学科专业知识，现代生物学就不可能实现。在我们的研究中，我们需要采用结构生物学、生物信息学、微生物学的方法，并使用放射性标记，而这些方法通常不可能在同一实验室内结合使用。如果没有国际合作和激烈的竞争，我们的工作受到了极大的刺激，这份出版物的准备工作几乎不可能完成，”Isaev 补充道。

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