斯坦福医学院的研究人员及其同事发现，与饮食和体重相关的一种新的生化途径暗示了研制一类新型抗肥胖药物的可能性。
这项在小鼠身上进行的研究发现了一种之前未研究过的体重相关基因 PTER 与一种叫做牛磺酸的氨基酸之间的关系，一些研究表明牛磺酸与体重减轻和耐力运动改善有关。
新发现的关系强调了一种独立于 Ozempic 或 Wegovy 等减肥药物机制的体重调节代谢途径，这表明这两种方法可以协同作用，有朝一日为人们控制体重提供更多选择。
病理学助理教授乔纳森·朗博士说：“这是非常复杂的摄食和体重调节系统的另一个分支。”
“我们都想知道‘我应该吃什么?什么时候吃?它对我有什么影响?’但许多基于饮食的研究提供的信息令人困惑。我们正试图以更具体的方式回答这个问题——从分子开始，然后是途径，然后逐步深入到生理学。”
龙是这项研究的资深作者，该研究于 8 月 7 日发表在《自然》杂志上。博士后学者魏伟博士是这项研究的主要作者。
体重、营养和饥饿：复杂的关系
控制我们何时感到饥饿、吃什么、吃多少以及体重的复杂相互作用网络极难解开。朗实验室的先前研究发现了剧烈运动后产生的一种名为 lac-phe 的“抗饥饿”分子与可导致适度体重减轻的糖尿病药物二甲双胍之间的关系。
在这项新研究中，魏和龙重点研究了牛磺酸，这种物质在肉类和贝类等富含蛋白质的食物中含量丰富。给小鼠补充牛磺酸可以降低体重并提高运动能力。
相反，通过基因改造而降低牛磺酸水平的小鼠则表现出肌肉萎缩和运动能力下降。但牛磺酸究竟是如何产生这些影响的还不清楚。
“牛磺酸在我们体内发挥各种作用，并且以多种不同的方式代谢，”朗说。“它是一锅复杂的汤。”
牛磺酸的一种副产品或代谢物称为 N-乙酰牛磺酸，它是牛磺酸和另一种称为醋酸盐的分子结合时形成的。体内 N-乙酰牛磺酸的水平会随着生理变化(包括耐力运动和饮食)而波动，这些变化会影响牛磺酸和醋酸盐的水平。
在探索牛磺酸代谢及其与体重的关系时，魏和龙发现了一种名为 PTER(磷酸三酯酶相关酶)的酶，它可以将 N-乙酰牛磺酸转化回牛磺酸。(许多代谢途径可以正向和反向运行——分子跷跷板使身体能够灵活地对饮食、运动和其他变量的变化做出反应。)
编码 PTER 的基因是与人类体重指数相关的一组基因的一部分。其中一种基因 MC4R 的突变会导致人们一直感到饥饿，与肥胖密切相关。但包括 PTER 在内的许多其他基因仍然是个谜。
“尽管存在这种遗传关联，但没有人真正知道 PTER 的作用或它为何与人类体重指数相关，”朗说。“它是一个编码孤儿酶的孤儿基因。现在我们知道 PTER 会分解或水解 N-乙酰牛磺酸。”
阐明分子效应
当龙和魏研究 PTER 基因被敲除的小鼠时，他们发现这些动物的血液和组织中的 N-乙酰牛磺酸含量高于对照组小鼠——当 PTER 缺失时，这一发现并不意外。
当给这些小鼠喂食高脂肪食物，并在饮用水中添加牛磺酸时，八周后，没有 PTER 的小鼠进食量和体重明显低于对照组小鼠。研究人员发现，体重差异完全是由于敲除小鼠的脂肪量减少所致。
接下来，他们测试了直接给小鼠服用 N-乙酰牛磺酸是否会产生类似的效果。他们发现，每天服用一剂 N-乙酰牛磺酸，可以降低 PTER 基因敲除小鼠和喂食高脂肪饮食的对照动物的体重和食物摄入量。
进一步研究表明，PTER通路与目前上市的Ozempic等GLP1受体激动剂所使用的通路无关。
“这是一种复杂的遗传和饮食相互作用，可以调节这些动物的体重，”朗说。“这是理解饮食如何影响我们的体重和身体的根本性进步。”
有趣的是，N-乙酰牛磺酸的生成方式尚不清楚。肠道微生物群可能在其中发挥了作用。研究人员发现，用抗生素治疗小鼠一周以杀死大部分肠道细菌后，小鼠体内的 N-乙酰牛磺酸循环量比治疗前减少了 30%。
“肠道微生物组的这种可能作用在研究如何合理操纵肠道细菌以促进健康方面很有意思，”朗说。“也许有一天我们可以通过益生菌或饮食干预来促进 N-乙酰牛磺酸的形成，从而减轻体重。但还有很多工作要做。”
朗和他的同事们正在继续研究 PTER 和牛磺酸代谢物在人体中的作用。这项任务艰巨但令人兴奋。
“我们所吃的所有东西，以及我们吃的很多东西，都可以在分子和基因层面与我们的身体相互作用，”朗说。“这不是一个简单的代码。但我们开始比以往任何时候都更深入地了解这些相互交叉的途径。”