噬菌体是一种攻击细菌的病毒，有头部和尾部。头部含有噬菌体的遗传物质，尾部用于识别潜在宿主，也就是可以向其中注入这种物质的细菌细胞。一旦注入完成，噬菌体就会劫持细菌的细胞机制，迫使其产生新的自身副本，最终使细胞破裂并感染菌落中的其他细菌。
在今天发表于《自然》杂志上的一项新研究中，魏茨曼科学研究所的研究人员揭示了一种细菌免疫系统，它通过将一种小蛋白质分子附着在噬菌体的尾巴上来阻止噬菌体的阴谋。这种新免疫系统的组成部分在结构上与人类免疫机制相似，它们可能有助于揭示这种机制的工作原理以及我们自己的免疫系统是如何进化的。
细菌中的第一个抗噬菌体防御机制是在 20 世纪 60 年代发现的，但直到最近才知道其中只有少数几种机制。其中最著名的是 CRISPR-Cas9，它的发现引发了基因编辑的革命。
然而，近年来，该领域出现了一系列新发现，发现了 150 多种具有不同作用方式的新细菌免疫系统。其中许多系统是使用魏茨曼分子遗传学系 Rotem Sorek 教授开发的方法识别的。
Sorek 的方法基于一个非常简单的原理：参与细菌免疫机制的基因往往聚集在细菌基因组中被称为“防御岛”的区域。因此，研究人员可以通过检查位于已知防御岛附近的功能未知的基因来发现新的免疫系统。
Sorek 解释说：“在我们的许多研究中，我们已经识别出细菌免疫系统的组成部分，这些组成部分是我们从广泛研究的人类免疫机制中熟悉的。这表明，我们大部分先天免疫系统的进化来源来自细菌。我们的新研究为这一想法提供了进一步的支持。”
Bil 防御系统以远亲噬菌体的尾尖蛋白为目标。图片来源：Nature (2024)。DOI：10.1038/s41586-024-07616-5
站在巨人肩膀上的泛素
20 世纪 70 年代，科学家发现了一种细胞控制系统，该系统能够通过将一种名为泛素的小蛋白质附着在蛋白质上来改变蛋白质的结构和作用，以及它们的寿命。自从泛素被发现以来(亚伦·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和欧文·罗斯教授因此获得了 2004 年诺贝尔化学奖)，其他科学家也发现了许多类似的系统，其中酶将各种小蛋白质附着在目标蛋白质上，从而改变其命运。
在这项新研究中，Sorek 实验室的 Jens Hör 博士领导的研究人员发现了一种新的细菌免疫系统，其中含有一种泛素样蛋白，其结构类似于 ISG15，ISG15 是人类免疫系统中比较神秘的蛋白质之一。ISG15 在防御不同病毒(如流感和艾滋病毒)方面发挥着作用，但它如何发挥这一作用尚不完全清楚。
Hör 及其同事发现，与其他细菌免疫系统不同，他们发现的这个系统无法阻止病毒劫持细胞并复制自身：编码这个免疫系统的细菌一旦被感染就会死亡并产生新的病毒后代。但这些病毒是“无菌的”，这意味着它们无法感染其他细菌，这让研究人员得出结论，新的免疫系统能够以某种方式阻止病毒传播到菌落中的其他细胞。
为了了解复制病毒如何失去感染其他细胞的能力以及新的细菌免疫系统在其中发挥了什么作用，索雷克的研究小组与魏茨曼化学研究支持部电子显微镜部门负责人莎伦·沃尔夫博士联手。研究人员用显微镜下清晰可见的金粒子标记了新免疫系统核心的泛素样蛋白。
当他们看到复制的噬菌体图像时，他们大吃一惊：标记的蛋白质位于病毒尾巴的末端，阻止噬菌体使用尾巴定位和感染新的细菌细胞。研究人员认为，这种新的免疫系统能够识别病毒尾巴的三维结构，这使得该系统能够有效地对抗各种噬菌体，只要它们的尾巴具有相似的结构。
目前科学界已知的 95% 以上的噬菌体都有尾巴，它们利用尾巴识别细菌细胞并将病毒遗传物质注入其中。
“我们希望我们在细菌中的发现将启发研究人类免疫系统的研究人员，以检验类似的原理是否适用于人类免疫蛋白 ISG15。攻击人类的病毒可能没有尾巴，但人类的防御也可能通过破坏病毒的关键结构蛋白来发挥作用，”Sorek 说。
“我们在这项研究中探索的免疫系统只是我们在细菌基因组中发现的众多含有泛素样蛋白的系统之一。现在，这些其他系统如何对抗它们的老敌人——病毒，还有待观察。”