Ozempic 和 Mounjaro 等药物由称为酰化肽的分子组成，旨在在体内循环并调节胰岛素的产生。这使得患有 2 型糖尿病的成年人能够每周注射一次，而不是每隔几个小时监测一次胰岛素水平。经过稍加修改，此类疗法也被批准用于减肥治疗肥胖症。
但这些分子在与某些容器表面接触时有时会变得不稳定，使得此类药物的配方和制造具有挑战性。
特拉华大学教授诺曼·瓦格纳 (Norman Wagner) 和一组研究人员与制药公司礼来 (Eli Lilly) 的合作伙伴合作，研究为什么此类材料会经历这种不稳定性，这种现象称为茴香酒形成，这种现象在与某些表面接触时会使溶液浑浊旨在排斥水，使药物无法使用。
研究小组研究了肽与玻璃、热塑性塑料和合成聚合物等表面接触时的行为，以了解所发生情况背后的基本机制，从而为减少药品制造失败提供解决方案。
研究人员在《美国国家科学院院刊》 (PNAS )上发表了一篇论文，报告了他们的发现，为指导此类分子的肽合成、配方、制造和储存提供了宝贵的见解。这项工作可以帮助跨越此类药物。
除瓦格纳外，礼来公司该论文的共同作者还包括礼来公司董事 Ken Qi 和副总裁 Kevin Seibert。特拉华大学的其他合著者包括该论文的主要作者、特拉华大学化学与生物分子工程系和中子科学中心的前博士后研究员 Qi Li，以及该项目的前本科生 Vasudev Tangry。
稳定是关键
瓦格纳解释说，其共同点是药物制剂需要在溶液中保持稳定，因此分子不会形成大的聚集体，如果注射到体内可能有害。
“从溶液和制剂中的稳定分子转变为不稳定分子是一条相当棘手的途径，”特拉华大学化学和生物分子工程 Unidel Robert L. Pigford 主席 Wagner 说。“它涉及分子吸附或粘附到容器等表面上，并产生小聚集体，这些聚集体成为可见聚集体生长的核，从而产生看起来像经典饮料茴香酒的解决方案。”
茴香酒是一种希腊酒，本身很稳定，但与水混合后会变得混浊。出现浑浊的原因是液体中所含的茴香不溶于水，因此液滴留在溶液中，从而形成饮料的浑浊外观。
对于提神醒脑的酒来说，这可能没问题，但当这种情况发生在制药行业的分子上时，就会出现问题。这也可能是昂贵的。
“所以，我可能有一个容器来制造这种分子，在最后阶段，这个容器可能含有相当于价值超过一百万美元的药物物质，”瓦格纳说。“如果这种溶液形成了茴香酒，那么你就遇到了真正的问题。你现在已经失去了这种生产。”
这也不仅仅是生产问题。如果药品配方在运输到或储存在医生办公室时形成茴香酒，结果将是相同的——必须将其扔掉。因此，在配方的生产方面以及储存和运输方面，防止这种情况发生至关重要。
他们如何解决这个问题
瓦格纳小组的工作重点是预测哪些表面会导致问题以及这种茴香酒效应发生的速度。研究小组使用光和 X 射线散射以及其他技术来研究分子之间以及溶液之间如何相互作用。他们还研究了分子如何与多种不同类型的表面相互作用，从玻璃到聚苯乙烯和聚四氟乙烯，这些都是行业中使用的常见材料。
研究人员还测量了溶液中液滴的球形形状、尺寸、结构和内部成分。他们的分析表明，液滴的形成是由表面的防水性质引发的，并且取决于颗粒搅拌和混合的速率。颗粒的大小受到溶液盐浓度的影响，与表面材料无关。
有趣的是，由于溶液的表面张力和颗粒电荷之间的相互作用，颗粒似乎保留在溶液中(而不是沉到底部)。
在解释时，瓦格纳举了油和水的例子——这是两种分子在单独放置时会分离的典型例子。在沙拉酱中，两种溶液被乳化、摇动和混合，而表面活性剂的产品则位于溶液之间的界面，以防止分子聚集和分离。这使得沙拉酱能够长时间保持混合状态。
“不过，在这种情况下，我们没有任何表面活性剂来制造这种物质，所以这很奇怪。如果它要分离，它应该像油和水一样分离。但事实并非如此，分子留在了这种乳液中， “瓦格纳说。
特拉华大学团队应用了剑桥大学著名数学家和物理学家雷利勋爵的成熟理论，该理论表明可以预测并控制液滴的大小和稳定性，从而将这种现象与许多其他自然观察到的现象联系起来。雷利勋爵因对最重要气体密度的研究和氩的发现而获得 1904 年诺贝尔物理学奖。
瓦格纳指出，特拉华大学在胶体和界面科学、表面活性剂自组装方面的悠久历史以及在生物物理和生物分子系统方面的优势，是探索此类多方面问题的优势。
“特拉华州有一个科学和工程生态系统，使我们能够解决此类问题，因为这些本质上是物理化学问题，对生物制药和制药行业具有工程影响，”他说。“你需要将所有这些部分放在一起来理解这些具有非常特定化学性质的特定分子，这些分子在某些方面类似于表面活性剂。”
未来研究的其他问题
了解茴香酒如何形成是一个因素，了解茴香酒形成需要多长时间是另一个问题。这是因为药物与我们日常生活中使用的许多其他材料一样，不是静态的。他们正在慢慢衰老。
例如，考虑一下塑料在新的时候可能是柔韧的，但随着老化而变得脆弱。如果您谈论的是一对无线耳机，那么材料的预期寿命可能并不重要。没有人预计它们会在一百年后出现，因此将塑料设计成可持续使用五年或十年就可以了。
但对于药物治疗来说，特异性很重要。
了解这些分子老化的速度或在适当的条件下形成聚集体需要多长时间非常重要。了解药物可以保持货架稳定的时间可以影响分配和使用时间表。
“现在，我们只知道这种化学反应和那种化学反应不能很好地结合在一起，我们可以预测这一点，”瓦格纳说。“现在我们从化学角度把这些碎片放在一起，我们想了解在分子水平上发生了什么导致这种情况以及在什么条件下发生。”
瓦格纳小组未来的工作将采用中子散射技术来详细观察液滴内部，以了解分子及其结构内部发生了什么。了解溶液中液滴内部和界面上发生的情况可以提供有关修改或改变药物分子配方的方法的见解，以防止在容器中发生茴香酒效应。
“现在，我们可以通过改变表面来控制这个问题，”瓦格纳说。“我们接下来要问的科学问题是，这种分子结构是否存在某种特定的东西，我们可以修改或改变，从而消除分子本身的问题。”
研究小组还计划检查与这项工作相关的材料，这些材料被发送到距地球 250 英里以上的国际空间站，以确定重力是否对茴香酒效应的发生有任何影响。