美国国立卫生研究院和波士顿马萨诸塞州总医院的研究人员表示，他们发现了一种潜在的治疗肝癌的新方法，这可能会导致一类新型抗癌药物的开发。在一系列细胞和小鼠实验中，研究小组发现肝癌细胞中产生的一种酶可以将一组化合物转化为抗癌药物，杀死细胞并减少动物疾病。
美国国立卫生研究院(NIH)国家转化科学促进中心(NCATS)的一个小组利用该中心的药物筛选功能(包括如图所示的药物筛选板)来鉴定可有效杀死肝癌细胞的分子。研究人员确定，一种特定的酶是将这种分子转变为潜在抗癌药物的关键。[NCATS]
“成人肝脏恶性肿瘤，包括肝内胆管癌和肝细胞癌，是全球癌症相关死亡的第二大原因。大多数个体分别接受联合化疗或免疫疗法治疗，没有特定的生物标志物可供选择，”研究人员写道。
“在这里，使用高通量筛选、蛋白质组学和体外耐药模型，我们确定小分子YC-1对源自两种肝癌类型的特定细胞系子集具有选择性活性。我们证明选择性是由肝脏胞质磺基转移酶SULT1A1的表达决定的，该酶可磺化YC-1。
“磺化作用刺激YC-1与蛋白质靶标中的赖氨酸残基共价结合，从而富集RNA结合因子。计算分析定义了更广泛的一组结构相关的SULT1A1激活小分子，具有不同的靶标特征，它们共同构成了一个未开发的小分子类别。
“这些研究为这些药物的临床前开发奠定了基础，并指出利用SULT1A1活性进行选择性靶向策略的更广泛潜力。”
“我们发现了一种分子，能够以独特的方式杀死罕见肝癌中的细胞，”转化科学家马修·霍尔博士说，他是美国国立卫生研究院国家转化科学促进中心(NCATS)的这项工作的领导者之一。“它是通过筛选发现选择性杀死人类肝癌细胞的分子而产生的。经过大量工作才发现这种分子可以被肝癌细胞中的酶转化，从而产生一种有毒的抗癌药物。”
结果源于成功的合作
这一发现源于马萨诸塞州总医院和NCATS研究人员之间的合作。马萨诸塞州总医院的肝癌专家NabeelBardeesy博士最初研究的是胆管癌，这是一种影响胆管的肝癌。这种癌症的特点是IDH1酶突变。Bardeesy的团队希望找到可能有效对抗IDH1突变的化合物和药物。
通过与NCATS合作，Hall和其他NCATS科学家以IDH1作为靶点，快速测试了数千种已批准的药物和实验性癌症药物杀死胆管癌细胞的有效性。
他们发现几种分子，包括一种名为YC-1的分子，可以杀死癌细胞。然而，当他们观察YC-1如何发挥作用时，他们发现该化合物不会影响IDH1突变。
马萨诸塞州的研究人员表明，肝癌细胞会产生一种酶，SULT1A1。该酶激活YC-1化合物，使其对癌细胞培养物和肝癌小鼠模型中的肿瘤细胞有毒。在用YC-1治疗的动物模型中，肝脏肿瘤要么生长减缓，要么缩小。相反，研究人员发现，在癌细胞缺乏这种酶的动物体内，用YC-1治疗后，肿瘤没有发生变化。
研究人员检查了化合物和药物库中药物筛选结果的其他数据库，以将药物活性与SULT1A1活性进行匹配。他们还查看了国家癌症研究所的大型抗癌化合物数据库，以寻找测试其酶活性的其他可能性。
他们鉴定了几类依赖SULT1A1发挥肿瘤杀伤活性的化合物。他们利用计算方法预测了其他可能也依赖于SULT1A1的化合物。
科学家们表示，他们的发现对开发新的抗癌药物具有更广泛的影响。Bardeesy说：“我们认为这些分子有潜力成为一类尚未开发的抗癌药物，其抗肿瘤活性依赖于SULT1A1。”
研究人员将YC-1和类似分子视为开发可有效对抗细胞上重要蛋白质的化合物的原型。修饰这些分子的不同部分可以使它们对此类蛋白质更具特异性。研究人员指出，“SULT1A1激活分子工具包”的创建可能会影响许多不同的目标。
“我们知道SULT1A1依赖性药物已经被发现，”Bardeesy解释道。“我们的结果表明可能存在其他具有不同靶标范围的SULT1A1依赖性化合物。识别细胞上的此类化合物和靶标可能对开发其他类型的小分子和药物具有潜在影响，而不仅仅是限于这些癌症。这可能成为治疗某些疾病的新方法。”