在使用新型靶向抗癌药物revumenib进行的首次人体试验治疗中，常见白血病患者的病情得到缓解。但丹纳法伯癌症研究所和其他研究中心的研究人员在《自然》杂志上发表的两项独立研究中报告称，治疗还诱导癌细胞揭示了一种抵抗瑞维美尼的机制。研究小组表示，他们的综合发现表明，以瑞维美尼(revumenib)为代表的急性白血病有针对性的治疗方法有望实现，并且还有可能使用破坏已确定的耐药机制的药物来扩大其益处。
新发布的两篇论文之一“KMT2A重排或NPM1突变白血病中的menin抑制剂revumenib”描述了正在进行的I/II期临床试验的结果，其中大约40%的患有两种亚型急性白血病的患者表现出完全的对瑞维美尼治疗的反应——所有癌症迹象消失。研究人员在论文中写道：“我们在经过大量预处理的晚期急性白血病儿童和成人人群中发现了令人鼓舞的临床益处，具有深度分子缓解和最小的毒性。”然而，一部分患者对该药物产生了耐药性，在第二篇发表的论文《MEN1突变介导对menin抑制的临床耐药性》中，研究人员描述了一种分子对策，白血病细胞通过避开药物而产生耐药性，从而重新恢复生长。。
作者在《2019》中写道，携带赖氨酸甲基转移酶2A(KMT2A)基因重排的急性白血病(以前称为混合谱系白血病(MLL))患者的预后很差，五年总生存率低于25%。他们的论文描述了临床试验。“KMT2A重排(KMT2Ar)发生在80%的婴儿急性淋巴细胞白血病(ALL)中，以及5-15%的儿童和成人急性白血病中，无论是髓系、淋巴系还是混合表型。”另一个基因核磷蛋白1(NPM1)的突变是成人急性髓系白血病(AML)中最常见的基因改变，并且存在于高达30%的患者中。I/II期试验旨在研究revumenib对携带KMT2A基因重排或NPM1突变的白血病患者的有效性。
“这项研究涉及的两种急性白血病基因亚型约占儿童和成人所有急性髓系白血病(AML)病例的40%，”达纳—法伯/波士顿儿童医院院长ScottArmstrong博士说。癌症和血液疾病中心，以及有关瑞维美尼耐药性论文的共同高级作者。“它们是由MLL1基因重排或NPM1基因突变驱动的。这两种类型都依赖一种名为menin的蛋白质来维持生长。”
作者在关于revumenib耐药性的论文中进一步解释说，“由混合谱系白血病1基因(KMT2Ar)重排或核磷蛋白基因(NPM1)突变驱动的急性白血病需要由MEN1基因编码的染色质接头蛋白menin，以维持异常的白血病基因表达程序。”然而，他们继续说道，“目前还没有专门批准用于KMT2Ar或突变NPM1的急性白血病的靶向疗法……尽管在儿童急性白血病的治疗方面取得了显着进展，但婴儿KMT2Ar急性白血病仍然是一个治疗挑战，对多种药物耐药率很高。-化疗药物。”
Menin是细胞开启和关闭基因活性的表观遗传机制的关键部分。它与染色质(细胞核内DNA和蛋白质包装的编织物)结合，并召唤大型蛋白质复合物加入其中。这些复合物收紧或松开DNA线圈，改变该位点基因的活性水平。这些复合物中的关键蛋白质之一是MLL1。Revumenib含有一种小分子，可以抑制menin和MLL1的相互作用，”阿姆斯特朗解释道。首次人体I/II期AUGMENT-101临床试验评估了68名急性白血病患者的revumenib治疗，这些患者表现出KMT2A重排或NPM1突变，并且其疾病对其他疗法没有反应。
研究人群包括56名复发或难治性AML患者(82%)、11名ALL患者(16%)和1名混合表型急性白血病患者(2%)。46名患者(68%)患有KMT2Ar，14名患者(21%)患有NPM1突变，另外8名患者(12%)既没有KMT2Ar也没有NPM1突变。60名患者为成人(至少18岁)，8名患者为儿童或青少年(18岁以下)。成人中位年龄为50.5岁，儿童中位年龄为2.5岁，最小的患者不到一岁。“所有接受至少一剂revumenib的患者都被纳入安全性分析，而只有KMT2Ar或突变NPM1的患者才被纳入疗效分析，”试验研究人员解释道。
研究发现，在60名可评估的患者中，53%的患者对该药物有反应，30%的患者有完全反应。作者报告说：“在这项首次人体临床试验中，我们提供了menin有效性的临床证据。通过口服靶向疗法进行抑制，这是第一种从染色质中驱逐蛋白质复合物的表观遗传疗法，从而使急性白血病患者得到缓解。我们在经过严格预处理的晚期急性白血病儿童和成人人群中发现了令人鼓舞的临床益处，具有深度分子缓解和最小的毒性。”阿姆斯特朗补充道：“对于之前接受过多次治疗的急性白血病患者来说，这是一个非常令人鼓舞的结果。”
然而，正如阿姆斯特朗进一步指出的那样，“……在第二个周期的治疗后，一些患者确实对瑞维美尼产生了耐药性。”研究小组在第二篇详细介绍revumenib耐药性的论文中指出，“尽管revumenib在接受过大量治疗的KMT2Ar和NPM1突变白血病患者群体中具有显着的单药活性，但我们确定了接受AUGMENT-101第一阶段研究治疗的患者并随后在初步反应后产生了获得性耐药性。”
在这项后续研究中，阿姆斯特朗的同事试图找出瑞维美尼耐药的根源。当他们分析一些对治疗产生耐药性的患者的骨髓样本时，他们发现许多人的menin蛋白基因MEN1发生了突变。“……我们在对menin抑制获得性耐药的患者中，在revumenib-menin界面上发现了MEN1的体细胞突变，”他们写道。该突变导致menin变形，无法很好地与revumenib结合，但仍牢固地附着在MLL1上。因此，当menin和MLL1能够恢复相互作用时，白血病细胞就会重新开始生长。
正如作者解释的那样，“这些突变体通过产生影响小分子结合但不影响与天然配体MLL1的相互作用的结构扰动来减弱药物与靶标的结合，并防止抑制剂诱导的menin和MLL1从染色质中驱逐。”阿姆斯特朗评论道，这一发现“为患者提供了正式证据，证明menin本身就是治疗AML两种基因亚型的有效靶点”。
Revumenib的作用实际上类似于说真话的血清。通过对白血病细胞施加压力，促使它们揭示出一种生存策略。阿姆斯特朗说：“细胞为了生存经历了如此多的麻烦来突变MEN1，这一事实强烈表明我们正在达到细胞真正依赖的目标。”他继续说道，revumenib能够对白血病细胞施加压力，使其产生突变以保持活力，这证明了该药物的有效性。“这是第一次针对染色质结合蛋白复合物的药物被证明可以对人类患者的癌症产生如此程度的压力。”作者表示：“据我们所知，这是临床上发生的体细胞突变的第一份报告，这些突变介导了对针对染色质结合蛋白复合物的小分子的获得性耐药性。”“这些数据支持染色质复合物和表观遗传机制作为癌症的关键治疗靶点，但也表明对针对这些复合物的治疗产生耐药性的常见机制可能是由必需的非驱动表观遗传调节因子的获得性突变引起的。”
阿姆斯特朗建议，通过追踪急性白血病患者MEN1和其他基因突变的发展，医生或许能够识别出复发风险高的患者。这些患者可能会从进一步的治疗中受益。MEN1突变作为耐药机制的发现表明，专门针对menin或其他染色质相关蛋白的新药可以预防或延迟revumenib耐药性或治疗对该药物产生耐药性的患者。作者指出，“最重要的是，menin获得性突变的发现证实了menin-MLL1相互作用是携带KMT2Ar或NPM1突变的AML患者的关键致癌驱动因素，因此代表了一个有前途的治疗靶点。”
“看到阿姆斯特朗博士的工作优雅地转化为诊所的患者——包括丹娜—法伯癌症研究所的一些患者，他们在可怕的情况下做出了戏剧性的反应——无论是个人还是职业上都感到非常满意，”丹纳—法伯癌症研究所的理查德·斯通医学博士说，他是《都是自然研究。“我们现在准备通过将revumenib与标准化疗以及新型药物相结合进行临床试验来放大这些结果的影响，这在很大程度上也是基于阿姆斯特朗所做的临床前工作。”