康奈尔大学领导的一项合作建立了功能性人体淋巴管的3D体外模型，该模型揭示了一种可能堵塞必要引流的令人惊讶的机制：一种在淋巴管内皮细胞中表达的蛋白质，称为rho相关蛋白激酶2(ROCK2)。
研究人员证明，通过抑制rho相关蛋白激酶2ROCK2，他们可以逆转淋巴水肿的影响，为估计影响全球多达1.5亿人的疾病创造一种潜在的治疗方法。
该团队的论文“淋巴管的3D仿生模型通过细胞因子诱导的ROCK2/JAM-A复合物揭示了细胞-细胞连接紧缩和淋巴水肿”，于10月2日发表在《美国国家科学院院刊》上。
该论文的主要作者是Esak(Isaac)Lee，他是梅尼格家族生命科学研究员、康奈尔大学工程学院生物医学工程助理教授。
针对未知的蛋白质
“世界上有很多淋巴水肿患者，”李说。
“医生通常建议你穿压缩衣或进行一些物理治疗，例如按摩，以排出手臂和腿部的所有液体。不幸的是，目前还没有FDA批准的药物，因为我们不了解这种疾病的机制。”
由于淋巴系统与中枢神经系统、肌肉运动和一系列其他身体过程相互纠缠，试图在人类中找到与蛋白质相关的机制，但这一事实阻碍了这一事实。
在实验室分析样品。
在实验室分析样品。图片来源：Pxhere，CC0公共领域
Lee与波士顿大学(BU)和哈佛医学院的研究人员合作，由波士顿大学的ChristopherChen领导，着手创建一个体外模型，或“芯片上的淋巴管”，该模型可以隔离多种生物和生物物理因素，例如炎症细胞因子、ROCK2信号和间质液压力，同时模拟引流。
这种拇指大小的透明设备真实地再现了“纽扣状”淋巴连接处(淋巴管内皮细胞之间的边界)，并带有3D胶原蛋白中的两个中空通道。
在第一个通道中，研究小组接种了这些人类细胞，然后通过第二个通道中加载的间质液对其进行加压。高流体压力打开了工程淋巴管的连接处，而液体的吸收则关闭了它们。然后研究人员可以测量通过系统排出的液体量。
“展示这种纽扣状连接对于重现淋巴功能至关重要，在我们的研究之前，这在体外尚未成功，”李说。
“最重要的挑战是创造正确的条件：血管的大小、两个通道之间的距离、使用的生长因子以及间质液压力的大小。所有这些因素都确实影响着按钮连接，因此我们希望确保它们都真实地模仿了人类生物学。”
为了针对这种未被怀疑的蛋白质，研究人员引入了已知在淋巴水肿患者中表达的炎症细胞因子，例如白细胞介素-2和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，它们可以收紧淋巴连接，从而导致液体积聚和淋巴水肿。
虽然之前已知这些细胞因子会破坏血管连接，但该模型显示它们实际上收紧了淋巴内皮细胞之间的连接并阻碍引流。
当研究人员抑制ROCK2时，炎症下的淋巴连接处会松弛，血管连接处会收紧，从而恢复正常的液体引流。
“目前有超过170至180种不同的泛ROCK抑制剂，但当这些ROCK抑制剂同时阻断ROCK1和ROCK2(ROCK的两种亚型)时，它们通常会带来严重的副作用，例如低血压，”Lee说。
“然而，抑制ROCK2的副作用很小，因为ROCK2在淋巴细胞中的表达量高于血管中的血管肌细胞，而ROCK1在血管中的表达量较高。这使其成为针对淋巴疾病且血管毒性较小的治疗药物的有力候选者。”
Lee的合作者在淋巴细胞中失去ROCK2的小鼠身上重复了该实验，结果显示动物尾部水肿显着减轻。