近98%的人类基因组不编码蛋白质，但包含非编码序列——“暗基因组”——例如控制基因转录的调控序列(增强子元件)。基因组中数以千计的增强子元件充当开关，在正确的时间激活或停用正确组织中的基因。
就像导致镰状细胞性贫血或亨廷顿氏病等疾病的蛋白质编码基因突变一样，增强子元件的突变也可能引发遗传病。但增强子元件突变常常被忽视或低估。这是因为普遍认为调节同一基因的增强子之间的内在冗余会减轻它们的致病作用。
然而，在最近的研究中，研究人员表明，编码转录因子PTF1A的基因附近称为EnhP的增强子元件的突变会导致胰腺和小脑的先天性畸形，以及新生儿糖尿病。这表明遗传性疾病可能是由不编码蛋白质的暗基因组序列突变引起的。
同一团队发表在DevelopmentalCell上的一项新研究(“胰腺发育不全突变破坏了控制发育增强子簇的先导增强子”)表明，这种先导增强子激活了一组胚胎期增强子，这些增强子在未成熟的祖细胞中调节PTF1A胰腺。EnhP的主导作用超越了其他PTF1A增强子之间功能冗余的存在。西班牙基因组调控中心(CRG)和伦敦帝国理工学院的研究人员使用基于CRISPR的小鼠和人类遗传模型证明，PTF1A在未成熟胰腺中的这种短暂表达控制着器官的早期生长并为分化做好准备由激素通过一系列表观遗传特征。
CRG的科学家、该研究的资深作者JorgeFerrer博士说：“临床遗传学正在从关注蛋白质编码基因测序转向全基因组测序。现在理论上可以发现位于基因组传统区域之外的致病突变，尽管辨别基因组的哪些部分真正易受突变影响仍然具有挑战性。”
当前研究的结果揭示了基因组调控机制如何驱动胰腺的发育和分化。它还表明主调节增强子中的功能丧失突变可以引发遗传病。EnhP只是一个这样的调节序列。揭示突变在其他增强子中的作用可能会导致治疗各种疾病。
此外，Ferrer说，“EnhP激发了正确形成人类β细胞所需的分子程序。可以利用这些知识来改善实验室条件以创建β细胞。”
图形概要
增强子元素EnhP的主导作用是激活胚胎期增强子簇，该簇调节胰腺未成熟祖细胞中的PTF1A基因，覆盖其他PTF1A增强子中功能冗余的存在。[改编自Miguel-EscaladaI,etal,DevCell,2022]
在这项研究中，作者表明，缺乏两个EnhP拷贝的小鼠出生时胰腺严重发育不全和胰岛素缺乏型糖尿病。他们还在体外研究了人类干细胞中的EnhP功能。
Ferrer说：“我们证明增强子以分层方式运作，而这个位于最顶端。”“这是一个新概念，它解决了一个悖论，即尽管存在调节同一基因的多个其他增强子，但单个增强子的突变如何可能是灾难性的。这不仅仅是关于这种特定的增强子或疾病，在人类基因组中可能还有许多其他具有这种特殊功能的增强子。找到它们将帮助我们了解哪些增强子容易受到导致各种其他单基因疾病的突变的影响。”