美国国立卫生研究院开展的一项II期临床试验发现，在非洲马里为期六个月的疟疾高发季节期间，单剂抗体药物可以安全地保护健康、未怀孕的成年人免受疟疾感染。这种名为CIS43LS的抗体在24周内预防感染的效率高达88.2%，首次证明单克隆抗体可以预防流行地区的疟疾感染。该试验的结果刚刚发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上，并在西雅图举行的美国热带医学与卫生学会2022年年会上发表。
美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)主任、医学博士AnthonyS.Fauci说：“我们需要扩大可用干预措施的范围，以预防疟疾感染并加快消除这种疾病的努力。”“这些研究结果表明，单克隆抗体可能会补充其他措施，以保护旅行者和弱势群体(如婴儿、儿童和孕妇)免受季节性疟疾的侵害，并帮助消除特定地理区域的疟疾。”
NIAID赞助并资助了该试验，该试验由医学博士、公共卫生硕士PeterD.Crompton和医学博士、公共卫生硕士KassoumKayentao领导。Crompton是NIAID免疫遗传学实验室疟疾感染生物学和免疫科的主任，Kayentao是马里巴马科科学技术大学(USTTB)的教授。他们在NEJM上发表的报告题为“马里抗疟疾单克隆抗体的安全性和有效性”。
疟疾是由疟原虫寄生虫引起的蚊子传播疾病。根据世界卫生组织(WHO)的数据，2020年全球估计有2.41亿疟疾病例，估计有627,000人死亡，其中大部分是撒哈拉以南非洲的儿童。这些病例包括非洲超过1100万名孕妇，估计有819,000名新生儿出生体重偏低，因此患病和死亡的风险增加。
世卫组织目前推荐的唯一疟疾疫苗称为RTS,S(Mosquirix)，在20个月内分四剂接种给5至17个月大的儿童，可在生命早期提供部分保护以预防临床疟疾。其他由小分子化合物组成的有效预防疟疾感染的药物也可供婴幼儿和旅行者使用。研究人员解释说：“疟疾控制措施包括经过杀虫剂处理的蚊帐、早期诊断和基于青蒿素的联合疗法的治疗，以及对包括婴儿、暴露于季节性疟疾的儿童和孕妇在内的高危人群的化学预防。”
然而，频繁服药的要求可能会限制依从性，耐药性的出现也可能会限制其有效性。研究人员指出：“尽管化学预防是一种‘至关重要’的工具，但它的有效性可能会受到提供频繁治疗课程的挑战和耐药性出现的限制。”因此，迫切需要新的、速效的、不频繁给药的干预措施，以安全地提供针对疟疾感染的强有力保护。“尽管采取了这些对策，但近年来在减少疟疾病例和死亡人数方面的进展停滞不前，并且受到抗药性蚊子和抗药性寄生虫出现的进一步威胁……需要新的工具来降低疟疾发病率和死亡率并加快消除疟疾的努力。”
引起疟疾的疟原虫寄生虫是通过被感染的蚊子叮咬传播的。蚊子将寄生虫以一种称为子孢子的形式注入皮肤和血液中。它们进入肝脏，在那里它们成熟并繁殖。然后成熟的寄生虫通过血液传播到全身，引起疾病。恶性疟原虫是最有可能导致严重疟疾感染的疟原虫属物种，如果不及时治疗，可能会导致死亡。
报告的II期NIAID-USTBB试验评估了一次性静脉输注CIS43LS单克隆抗体的安全性和有效性。这种抗体先前被证明可以在皮肤和血液中感染肝细胞之前中和恶性疟原虫的子孢子。由医学博士RobertA.Seder领导的研究人员从一名接受了研究性疟疾疫苗的志愿者的血液中分离出这种抗体的一种天然形式，然后修改该抗体以延长它在血液中的停留时间。Seder是NIAID疫苗研究中心(VRC)的代理首席医疗官和代理副主任，也是VRC细胞免疫学部门的负责人。
CIS43LS靶向恶性疟原虫环子孢子蛋白(PfCSP)上的一个保守“连接”表位，PfCSP是在蚊子传播给人类的子孢子表面表达的主要蛋白质，是子孢子侵入肝细胞所必需的，这是一个阶段在导致疾病的红细胞阶段之前。因此，研究人员指出，“靶向子孢子以阻止感染是预防疟疾和寄生虫进一步传播的一种方法。”
报告的II期试验在马里Kalifabougou和Torodo的农村社区招募了369名年龄在18至55岁之间的健康、未怀孕的成年人，那里通常在每年7月至12月发生强烈的恶性疟原虫传播。研究人员指出，该试验分两部分进行。“A部分是在疟疾季节之前进行的一项开放标签、剂量递增研究，以评估CIS43LS的安全性和副作用情况。B部分是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估CIS43LS的安全性和有效性，”研究人员解释说。
试验的第一部分是在疟疾季节开始前进行的一项开放标签剂量递增研究，以评估三种剂量CIS43LS的安全性和副作用情况，每公斤体重5毫克，10毫克/千克和40毫克/千克。抗体通过静脉内输注给药于18名研究参与者，每个剂量水平有6名参与者。
该试验的第二个双盲部分评估了两种不同剂量的CIS43LS与安慰剂相比的疗效。共有330名参与者被随机分配接受10mg/kg、40mg/kg的抗体剂量或安慰剂，通过静脉输注给药。研究小组对这些人进行了24周的跟踪调查，在前28天每周检测一次血液中的恶性疟原虫，此后每两周检测一次。任何在试验期间出现症状性疟疾的参与者都接受了研究小组的标准治疗。
此外，对于试验的A部分和B部分，蒿甲醚-苯泛群作为标准给予所有参与者，在入组时直接观察治疗过程，在施用CIS43LS或安慰剂前7至21天，以清除任何可能的恶性疟原虫血期感染，调查人员进一步指出。
该团队对研究A部分的参与者进行了为期24周的跟踪调查。他们发现抗体输注是安全且耐受性良好的。“在A部分，在CIS43LS给药后7天内征求的局部和全身不良事件的严重程度都是轻微的，”他们写道。“从CIS43LS给药到24周研究期结束，没有发生严重的不良事件，所有未经请求的不良事件均为1级或2级，研究人员认为与CIS43LS无关。”
在研究的B部分，该团队以两种方式分析了CIS43LS的功效。在基于24周试验期间首次恶性疟原虫感染时间的主要疗效分析中，研究小组发现高剂量(40mg/kg)的CIS43LS在预防感染方面的有效性为88.2%，而较低剂量(10mg/kg)的有效率为75%。在基于Kaplan-Meier对24周试验期间感染恶性疟原虫的参与者比例的估计的二次功效分析中，研究小组发现高剂量在预防感染方面有76.7%的有效性，而低剂量有效率为54.2%。
作者在论文中总结了他们的结果，报告说：“在这项试验中，在马里为期6个月的疟疾季节，单次静脉输注CIS43LS对成人恶性疟原虫感染提供了高达88.2%的保护效力，在此期间，78.2%参与者在安慰剂组被感染。这些数据提供了概念证明，即具有延长半衰期的单克隆抗体可以在指定时间段的强烈传播期间防止恶性疟原虫感染。”
“这些初步的现场结果表明，单克隆抗体可以安全地提供高水平的保护，防止健康成人发生严重的疟疾传播，这为进一步研究以确定这种干预措施是否可以预防婴儿、儿童和孕妇的疟疾感染铺平了道路，”Seder说。“我们希望单克隆抗体能够改变流行地区的疟疾预防工作。”
研究人员建议，可以在每个疟疾季节之前为高危儿童和妊娠早期施用单剂量的单克隆抗体，以防止感染长达六个月，以补充化学预防和其他控制措施。“总的来说，我们的试验提供了实地数据来支持使用单克隆抗体作为一种额外的干预措施，以补充目前降低疟疾发病率和死亡率的对策。”
Seder及其同事开发了第二种抗疟疾单克隆抗体L9LS，它比CIS43LS更有效并且半衰期更长。L9可以以较小的剂量给药，并作为皮下注射(皮下)，而不是通过静脉输注。在美国对L9LS进行的一项早期NIAID试验发现，该抗体是安全的，在精心控制的环境中，17名健康成年人中有15名暴露于恶性疟原虫，该抗体可预防21天的疟疾感染。马里和肯尼亚正在进行两项更大的、由NIAID赞助的II期试验，评估L9LS在婴儿、儿童和成人中的安全性和有效性。