癌症会发展出精明的生存机制，这些机制通常会挫败旨在扭转其获得性对治疗的抵抗力的治疗策略。新的研究表明，阻断侵袭性癌症(转移性皮肤黑色素瘤)中的基因组不稳定性可能会阻止肿瘤获得使它们能够逃避治疗的遗传多样性。
该研究结果发表在1月26日的癌症发现杂志上，“阻断基因组不稳定性可防止黑色素瘤对MAPK抑制剂治疗产生耐药性”，可能为治疗目前耐药的黑色素瘤开辟新途径。
“我们正在采取一种新的方法来对抗‘获得性治疗耐药性’——癌症通过分子进化逃避靶向治疗的能力。深入的研究集中在治疗复发的癌症上，寻求在肿瘤细胞变得更加复杂和强大之后进行干预。我们认为，在癌症变得更具侵袭性后，预防而不是试图逆转耐药性，可能会提高我们患者的生存几率，”医学博士RogerLo说，他是该研究所的医学和分子与医学药理学研究员兼教授加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院和该研究的共同资深作者。
转移性皮肤黑色素瘤患者接受MAPK抑制剂(MAPKi)治疗，并可能很快对治疗产生耐药性。对治疗产生耐药性的根源在于黑色素瘤能够进化出染色体外环状DNA(ecDNA)和复杂的基因组重排(CGR)。由此产生的遗传多样性赋予黑色素瘤逃避治疗的能力。
“我们希望通过阻断黑色素瘤产生遗传多样性的方式，我们可以防止癌症逃避靶向治疗的无数方式，”Lo说。
通过分析MAPKi治疗前和临床复发期间患者的肿瘤活检，研究人员发现黑色素瘤基因组经历了广泛的“破碎和重新缝合”以响应治疗——这一过程称为染色体碎裂，其中少量染色体DNA从细胞中脱落。染色体并重新缝合成为环状染色体外DNA(ecDNA)。他们发现癌细胞可以产生并保留多达100个ecDNA拷贝。这些放大了驱动耐药性的关键基因。ecDNA还可以重新整合到染色体中，产生复杂的基因组重排(CGR)并提供稳定的基因扩增来源。
“我们分析了破碎基因组DNA的重新缝合是如何在耐药性黑色素瘤中发生的，并发现一种叫做DNA-PK的蛋白质可能特别重要，”Lo团队的博士后研究员和合作伙伴PrashanthiDharanipragada博士说。第一作者与博士后张晓博士。
“我们测试了一种新的组合方法来阻断基因组不稳定性并防止模型细胞系和植入小鼠的患者肿瘤细胞产生耐药性，”医学助理教授兼共同资深作者GatienMoriceau博士说。“有可能将这种方法应用于黑色素瘤的多种亚型和其他几种侵袭性癌症，如胰腺癌和肺癌。”
Lo和共同作者、北卡罗来纳大学教堂山分校的临床教授和黑色素瘤研究员StergiosMoschos医学博士正在根据本研究报告的发现设计一项针对黑色素瘤亚型患者的临床试验。