Cedars-Sinai研究人员发现了一种基因变异，它会增加人们患肛周克罗恩病(pCD)的风险，这是炎症性肠病(IBD)最严重的表现。他们的研究涉及对数千名克罗恩病受试者的数据分析，表明补体因子B(CFB)基因中的变异会导致DNA发生变化，导致蛋白质功能丧失，进而改变身体识别和处理疾病的方式细菌，使其对抗感染的效果降低。
“瘘管肛周克罗恩病可能是一种非常悲惨的疾病，”Cedars-SinaiF.Widjaja基金会炎症性肠和免疫生物学研究所以及JoshuaL.和LisaZ.Greer转化研究主任、医学博士、博士说。炎症性肠病遗传学主席。“我们目前的疗法确实不太擅长治疗它，因此这项研究解决了一个非常重要的未满足医疗需求领域。通过了解根本原因，我们可以开始为被诊断患有这种慢性炎症的患者制定新的治疗策略，其中大多数患者目前需要手术，而且通常需要多次手术。”McGovern是该团队在Gut上发表的论文的共同资深作者，该论文的标题为“补体因子B(CFB)的遗传编码变异与肛周克罗恩病的风险增加有关，并导致CFB裂解和吞噬作用受损。”该团队在他们的论文中指出，“这项研究表明，针对替代补体途径可能是治疗CD的这种致残表现的一种新治疗方法。”
肛周克罗恩病是克罗恩病的并发症，克罗恩病是一种影响消化道的慢性炎症性疾病。该并发症会引起肛门周围皮肤以及肛周区域其他结构的炎症和溃疡。肛周克罗恩病发生在多达40%的克罗恩病患者中，并且治疗反应有限，导致生活质量差。“可以说，肛周CD(pCD)是CD最令人虚弱的表现，与显着的发病率、对当前疗法的反应差、需要手术(通常是复发性的)相关，因此是一个重大未满足医疗需求的领域，”作者写道。
在过去十年中，全基因组关联研究涉及IBD的240多个位点，然而，正如该团队继续说的那样，“缺乏了解这些变异和潜在生物学功能影响的数据。”
该研究的共同第一作者、麦戈文实验室的研究助理教授TalinHaritunians博士说：“我们在识别与患病风险相关的遗传变异方面取得了更大的成功，但我们在这里所做的特别是专注于克罗恩病非常复杂和严重的表现。这在基因研究中是一种不同寻常的方法。”
为了发现与这种严重表现直接相关的遗传变异，研究人员分析了三个独立的克罗恩病患者队列的遗传数据。其中包括Cedars-Sinai医疗中心MIRIADIBD研究库、国际IBD遗传学联盟(IIBDGC)和Sinai-Helmsley卓越研究联盟(SHARE)联盟。“这项研究是迄今为止最大的基因研究，专门研究pCD，”科学家们说。这三个研究队列共有4,000名患有肛周克罗恩病的患者和超过11,000名没有这种并发症的克罗恩病患者。“CSMC、IIBDGC和SHARE分别有2,315、10,738和2,091名患有CD的受试者，”研究人员指出。“这些队列的肛周参与范围为研究人群的17-31%。”
在他们的研究中，研究人员比较了队列，看看他们是否可以检测到与发展这种表现相关的基因位点。他们确定了10个新的基因位点和14个已知的炎症性肠病位点，这些位点与肛周并发症的发生有关。
遗传关联分析强调补体因子B是功能分析的“有希望的候选者”，并且他们在CFB中发现了与肛周克罗恩病相关的错义变异(rs4151651)。“这种变异以前与CD结肠疾病位置、复杂的CD疾病行为、UC结肠切除术和UC诊断年龄密切相关，”他们指出。“之前的GWAS已经确定CFB与除IBD外的多种炎症性疾病相关，包括年龄相关性黄斑变性、前葡萄膜炎和系统性红斑狼疮。”然而，他们进一步指出，“……之前并未阐明CFBrs4151651的功能性后果。”
研究人员通过他们的分析发现，CFB变体导致蛋白质功能丧失，而蛋白质通常在抵抗感染方面发挥作用，这可能与具有这种基因变化的患者更容易患上这种疾病的原因有关。rs4151651导致CFB(G252SCFB)中的甘氨酸被丝氨酸取代，导致与补体因子3b的结合受损以及随后的蛋白质裂解。测试表明该突变与替代补体途径的激活受损和巨噬细胞吞噬作用降低有关。
研究人员进行了多项分析，以确认CFB确实存在功能丧失，这会对身体产生巨大影响。“如果你有这种导致无功能蛋白质的突变，你就不会获得正常的信号级联，并且身体不会将细菌识别为有害，因此这些细菌不会被消除，”合作伙伴说-该研究的高级作者KathrinMichelsen博士，Cedars-Sinai医学和生物医学科学研究助理教授。“因此，对于那些患有肛周克罗恩病的患者，直肠与皮肤区域之间存在联系。那些隧道里充满了没有被消灭的细菌。”
Michelsen还指出，该研究证明了替代补体途径和CFB在肛周克罗恩病发展中的重要作用。研究结果表明，靶向替代补体途径可能是治疗克罗恩病这种致残表现的一种新型治疗方法。“总而言之，我们确定了与pCD相关的临床特征、血清学标记和新的遗传信号，”他们写道。“CFB中与pCD相关的rs4151651是一种功能丧失突变，会损害其切割、替代补体途径的激活和病原体吞噬作用，从而在pCD病因学中暗示替代补体途径和CFB，”他们总结道。我们的研究结果通过调节微生物吞噬作用确定了替代补体途径和CFB在pCD中的关键功能。”
McGovern补充说，“这些遗传变异通常会导致不止一种疾病，我们相信这一发现也可能对其他疾病产生影响，而不仅仅是克罗恩病。”研究人员现在正致力于确定与肛周克罗恩病和炎症性肠病中未满足医疗需求的其他领域相关的其他遗传变异的功能。