不到1%的AD病例是由显性遗传突变引起的。散发性迟发性AD(LOAD)是遗传性AD的一种主要类型，60-80%的LOAD风险可归因于遗传变异。
根据全基因组关联研究(GWAS)，约三分之一的LOAD遗传风险来自30多个基因位点。大多数这些位点与APOEε4基因相关;然而，许多位于基因组的非编码部分，因此很难理解它们对疾病过程的贡献。
与具有相同APOE基因变异和年龄的男性相比，女性认知能力下降、脑萎缩和失去更多海马神经元的速度更快。然而，男性的AD死亡率更高。
女性患AD的风险较高，部分原因可能是更年期荷尔蒙发生严重变化后抑郁症、睡眠改变和心脏代谢异常的患病率增加。此外，APOEε4的存在也会增加女性患AD的风险。
已显示影响AD风险的一些性别特异性基因包括ACE、BDNF和REN。
确定AD性别差异背后的遗传因素至关重要，因为它可以导致更准确的疾病风险评估和更量身定制的治疗方法。”
研究表明了什么?
在当前的研究中，研究人员基于可能对AD产生功能影响的遗传密码变异构建了ML平台。数据基于为阿尔茨海默病测序项目(ADSP)执行的全外显子组测序(WES)。
来自2,700名AD患者和2,400名对照者的WES数据被用于识别与AD相关的基因的功能上重要的非同义编码变体。这些变体中的大多数意义不明;然而，进化作用(EA)评分用于估计每个变异对基因功能的潜在影响。
鉴定AD基因
总共鉴定了98个基因，APOE是排名靠前的基因。因此，EAML方法能够区分AD病例和对照的基因序列，即使数据集很小。
EAML基因被发现在与AD相关的细胞通路中以更高水平表达。在这98个中，与对照组相比，大约一半在AD中也明显失调，从而表明它们在与AD相关的神经损伤中的作用。
进一步探索确定了22个基因，这些基因在两种性别的免疫反应通路中都以较高水平表达，其中一些包括细胞因子信号传导和小胶质细胞吞噬作用。
共有45个失调基因也富集在免疫反应通路中。这支持了早期的研究，表明神经炎症是通过各种遗传途径导致AD的主要因素。
提高预测能力
这些基因被放入旨在预测AD风险的计算模型中。结果表明，与基于发病年龄和APOE变异的预测相比，使用这些基因参数可以改善风险预测。
用EAML选择的基因特征训练的ML预测因子可能对发生AD的风险具有预后价值。”
与仅识别约10%基因的其他模型相比，EAML还能够在较小的队列中识别出超过一半的候选基因。随着队列规模的减少，排名靠前的基因始终保持着它们的排名。
大多数这些顶级基因已被确定为失调或有助于AD发病机制。因此，EAML似乎是一种可靠的AD风险预测方法，即使样本量不适合其他方法。
神经变性修饰基因
在表达异常tau或分泌的Aβ42蛋白的两种实验室变体中，对果蝇果蝇的研究结果进行了测试。98个基因中的73个通过引入功能丧失的同系物进行了测试。
其中，36种被发现可调节与tau相关的神经退行性通路。更具体地说，24个基因的功能降低导致tau存在时神经变性变慢，而其余12个功能丧失变体加速了神经变性。
在分泌型Aβ42模型中，17个功能丧失基因同系物与增强的神经变性相关，而12个与改善相关。因此，本研究中确定的27个基因在被击倒时减少了神经元损伤的不利影响。因此，这些发现提供了该平台的体内验证。
性别特异性基因
当女性和男性序列分别处理时，性别特异性基因被识别出来。ML方法表明，应激反应基因在男性中被强调，而细胞周期基因在女性中更高。事实上，由单独的男性-女性分析确定的重叠50个基因中的21个通过联合分析确定。
在女性中，与AD和由tau/Aβ42引起的神经元损伤相关的五个基因在患有AD的女性中失调。这可能反映了在细胞周期通路受损后，女性比男性有更高的AD风险。
有什么影响?
这些概念验证发现支持一种通用方法，通过使用系统发育进化信息对病例对照序列数据进行机器学习来识别与复杂疾病相关的遗传机制。”
鉴定其衰减调节果蝇神经元缺陷的27个基因可能具有治疗重要性。
目前有几种药物可作用于本研究中确定的11种基因。事实上，目前正在临床前和临床试验中评估这两种男性特异性基因中的一种。
在具有针对其活性的候选药物的四种雌性特异性基因中，一些已在小鼠模型中显示出有益效果。未来基于性别的临床试验可能有助于确定哪种疗法对任何一种性别都更有效。
此外，当前的研究结果可能有助于提高基于基因组图谱的风险预测的准确性，尤其是在男性中。此外，未来可以在更大的数据集上使用EAML更好地理解导致AD的特定性别机制。